В качестве первопричины роста показателей брака названы низкий уровень производства, в большинстве случаев не отвечающий требованиям GMP.

О проблемах внедрения GMP на предприятиях отрасли рассказал заместитель председателя Ассоциации Росмедпром М. И. Григорьев, который напомнил, что правила GMP не новость для работников отрасли, они известны, по крайней мере, 25 лет, но субъективные и объективные препятствия сдерживали этот цикл.

Между тем, только надлежащая производственная практика или GMP является единственной гарантией высокого качества лекарства для потребителя, т. е. для всех нас.

Одним из важнейших элементов GMP являются так называемые чистые производственные помещения (ЧПП) или чистые зоны (ЧЗ), в которых происходят наиболее ответственные технологические операции получения лекарственных препаратов.

Согласно определению, данному в проекте стандарта ИСО (Федерация национальных институтов по стандартизации) Проектирование чистого помещения [1]: Чистое помещение или чистая зона это пространство, в котором контролируется концентрация аэрозольных частиц и которое построено и используется для того, чтобы минимизировать попадание, генерацию и удержание загрязнений, и в котором контролируются такие параметры, как температура, влажность, перепад давления .

Чистые помещения являются главным потребителем и составной частью системы подготовки воздуха.

Воздух является одним из источников и поставщиков загрязнения продукта, т. е. ухудшения его качества.

Возможные другие источники частиц загрязнений: персонал, оборудование, технологический цикл влияют на выделение частиц в воздух, что образует аэрозоль из твердых частиц, витающих в воздухе, или туман из жидких частиц.

С аэрозолем или туманом мы должны бороться, улавливая и удаляя эти частицы путем многоступенчатой фильтрации атмосферного воздуха.

При этом общее количество частиц в одном кубометре атмосферного воздуха может достигать 2х1079 с размерами от 0,01 до 25 мкм, более мелкие частицы не поддаются контролю, более крупные под действием силы тяжести быстро осаждаются. Микроорганизмы могут находиться в воздухе как на твердых, так и на жидких частицах и тоже будут удаляться вместе со всеми другими частицами. Однако, они в отличие от механических частиц могут размножаться и влиять на стерильность продукта, поэтому задача очистки воздуха в ЧПП до норм, обеспечивающих получ. конечного продукта требуемого качества и стабильное поддержание его на этом уровне, является не простой задачей.

Документ, который называется GMP, описывает требования к производству и методам контроля, но не указывает пути их достижения, для этого нужны методические указания и стандарты.

Одним из таких документов является разработанная ГНЦА при участии ГипроНИИмедпрома Типовая схема подготовки… вентиляционного воздуха по требованиям международной классификации .

Типовая схема представляет собой регламент, составленный по ГОСТу на медицинскую продукцию [2], в котором воздух является готовым продуктом.

Документ был впервые опубликован в 1993 г., но переработан и уточнен в 1999 г., с учетом всех новых требований и изменений, произошедших за этот период.

В документе содержится 15 разделов, начиная от разделахарактеристики конечного продукта, т. е. очищенного воздуха, до раздела информационных материалов. Особенно большие изменения были внесены в раздел Информационные материалы в виде ряда самостоятельных приложений.

В типовой схеме исходным, промежуточным и конечным продуктом является воздух, от стадии к стадии очистки меняются лишь его технологические параметры: температура, влажность, количество механических и микробных взвешенных частиц.

Технологические параметры вентиляционного воздуха представлены в табл. 1.

Указанные технологические параметры вентиляционного воздуха должны обеспечить поддержание нормируемого количества частиц и микроклимат ЧПП классов А, В и других по требованиям международных стандартов.

Классификация чистых помещений в стандартах различных стран представлена в табл. 2 (использованы данные Фаркварсона [3]).

Новыми важными требованиями GMP EC [4] является определение параметров ЧПП в состоянии оснащенное и функционирующее . Уровни загрязнения частицами для различных зон, используемых на стадиях производства в оснащенном и функционирующем состоянии, приведены в табл. 3.

Как видно из данных, приведенных в табл. 3, в функционирующем состоянии количество частиц размером 5 мкм может быть увеличено до границ следующего класса.

На рисунке представлена универсальная типовая технологическая схема подготовки и кондиционирования воздуха методом многоступенчатой фильтрации, которая обеспечивает получ. очищенного воздуха с параметрами, приведенными в таблицах 13.

Выполнение предусмотренных требований по содержанию определенного количества частиц, температуры, влажности, подпора воздуха обеспечивается наличием следующих позиций оборудования:

фильтра I ступени (Ф1); высокоэффективного фильтра II ступени (Ф2); первого подогрева до +5°С; вентилятора для рециркуляции; смесительной секции, с клапанами регулирования на линии выброса удаляемого воздуха и на линии подачи воздуха; секции нагрева (водяного); секции охлаждения (водяного); вентилятора нагнетания; канальных паровых увлажнителей. Основное достоинство предлагаемой схемы дифференцированный возврат очищенного воздуха в различные точки системы подготовки воздуха в цикле рециркуляции, что позволяет иметь значительную экономию энергии.

В некоторых случаях рециркуляция недопустима изза опасности перекрестного загрязнения, из схемы исключаются позиции, обеспечивающие рециркуляцию воздуха.

В схему, приведенную на рисунке, входят фильтры различной эфф. и, соответственно, сопротивления. Как известно, эти два свойства находятся в прямой зависимости: чем выше эффективность, тем выше и сопротивление, т. е. потеря энергии. Поэтому потребители выбирают из различных видов фильтров фильтры с максимально возможной эффективностью при допустимом сопротивлении, при котором обеспечивается требуемая производительность.

Этими понятиями определяются геометрические размеры фильтров, толщина фильтрующего слоя и в целом конструкция фильтров.

В типовой схеме приведена классификация по системе Эуровент [5]. В настоящее время на фильтры действует ГОСТ Р 5125199 [6].

В схеме предлагается использовать фильтры грубой, тонкой и финишной очистки, эффективность которых изменяется от 35% по атмосферной пыли до 99,9995% по частицам 0,15 мкм и сопротивление от 50 до 500 Па.

Разработка состава аппаратурной схемы и оборудования в соответствии с указанной на рисунке последовательностью помещена в разделе, который так и называется Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования . В этом разделе приведены характеристики видов оборудования отечественного и зарубежного производства (фильтров и систем кондиционирования).

Большой раздел типовой схемы посвящен изложению технологического цикла подготовки и эксплуатации оборудования. Разработаны способы эксплуатации этого оборудования, определены конкретные параметры работы фильтров, срок службы.

Разработаны рекомендации по способам эксплуатации ЧПП, методам генеральной и круглосуточной уборки, приведены способы приготовления и использования современных моющих и дезинфицирующих средств. Изложен способ подготовки пара, используемого в пароувлажнителях системы кондиционирования воздуха.

В разделе контроль производства и управления технологическим ц. указаны приборы, методы и периодичность контроля.

В остальных разделах типовой схемы приведены техникоэкономические нормативы, удельные нормы расходов сырья и материалов, перечень производственных инструкций по технике безопасности и производственной санитарии.

Самостоятельным и ценным материалом является раздел Информационные материалы , в котором, кроме самих информационных материалов, где изложена концепция состояния и развития технологии ЧПП, содержится ряд приложений, необходимых и облегчающих внедрение правил GMP в фармацевтических производствах.

Особым разделом систем подготовки вентиляционного воздуха является валидация систем очистки и кондиционирования.

Этому разделу придают особое значение зарубежные фирмы, которые без данных по валидации не принимают решение о покупке и использовании фармацевтической продукции.

Под валидацией систем подготовки вентиляционного воздуха, предназначенного для чистых помещений фармацевтической промышленности, подразумевается документальное подтверждение того, что оборудование и технологический цикл получения воздуха с нормированным количеством частиц, происходящий с использованием этого оборудования, соответствует своему предназначению.

Процедура валидации изложена в аналитической статье Орландо Лопеса [7]. Эту систему можно принять за основу и использовать специалистам с учетом особенностей конкретных производств и выпускаемой продукции. Эта процедура принята на одном из самых современных фармацевтических производств России фирмы Брынцалов .

цикл валидации можно рассматривать как цикл, состоящий из двух частей.

Первая часть квалификация оборудования с технической точки зрения, называемая статической валидацией.

Вторая часть квалификация эксплуатационных характеристик оборудования так называемая динамическая валидация (или фармацевтическая), которая гарантирует, что технологический цикл эффективен и воспроизводим, и которая гарантирует, что оборудование пригодно для постоянной работы в установленных пределах с принятыми допусками.

В рамках статической валидации должныбыть получены и отражены в протоколе валидации результаты поверки и калибровки контрольноизмерительных приборов (особенно так называемых критических ), соответствия технической и нормативной документации, точного выполнения заданного режима технического обслуживания и выполнения требований по технике безопасности и охране труда.

В итоге динамической валидации должен быть получен результат, подтверждающий, что система вентиляции и кондиционирования обеспечивает гарантированную подачу воздуха надлежащего качества при соблюдении необходимых условий в чистых помещениях производства фармацевтических препаратов.

В приложении 1 приведены современные методы испытания параметров ЧПП классов А, В, С, D, такие как метод измерения скорости и однородности потока, кратности воздухообмена, восстановления качества воздуха, концентрации частиц и др. (всего 11 параметров).

В приложении 2 приведены методы испытания параметров, характеризующих эффективность работы систем вентиляции и кондиционирования.

В приложениях 35 приведены методы контроля чистоты воздуха и определение уровня микробной загрязненности.

Ценным для проектировщиков и производственников является приложение 6, в котором излагается расчет производительности системы кондиционирования воздуха, включая расход приточного воздуха, кратность обмена и определение концентрации пыли.

Вывод
типовая схема представляет собой технологический материал объемом в 144 с. и является единственным документом, в котором подробно изложен широкий спектр вопросов, связанных с подготовкой воздуха для производства лекарственных средств.

Ее значение заключается в том, что помещенные в ней рекомендации могут использоваться как справочные материалы при создании любых чистых помещений и зон.

На основе этих материалов должен быть создан регламент собственного производства, учитывающий имеющееся оборудование, планировку помещений и требования к технологии выпускаемого лекарственного препарата.